張國(guó)松1,封傳華2,江魏2,胡鵬翼2,鄧平3,張堯1,羅曉健1,2
(1.中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心,江西南昌330006;2.江西中醫(yī)學(xué)院,江西南昌330004;3.南昌航空大學(xué)醫(yī)院,江西南昌330006)
摘要:采用平面鑄膜法制備對(duì)pH敏感、可用于結(jié)腸定位的Eudragit L100/S100游離膜,并考察成膜濕度、增塑劑的種類與用量及膜材的比例對(duì)游離膜的影響。以膜的透濕性、機(jī)械性能為指標(biāo)設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn),優(yōu)選出最佳的成膜處方,并研究其相關(guān)特性。結(jié)果表明,以檸檬酸三乙酯為增塑劑且含量為30%時(shí),膜的機(jī)械性能和成膜性最好;膜材比例變化對(duì)游離膜的機(jī)械性能和透濕性影響不大。通過(guò)調(diào)整增塑劑的種類、用量及EudragitL100/S100配比,可以制得符合結(jié)腸定位釋放要求的游離膜。
關(guān)鍵詞:Eudragit L100/S100;正交實(shí)驗(yàn);透濕性;機(jī)械性質(zhì)
中圖分類號(hào):R943文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):0513-4870(2011)09-1144-06
丙烯酸樹(shù)脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一類高分子聚合物,它具有安全、穩(wěn)定、惰性及無(wú)刺激等優(yōu)點(diǎn),為USP/NF收載品種[1]。Eudragit L100和Eudragit S100為常用的腸溶包衣材料,相當(dāng)于國(guó)產(chǎn)Ⅱ和Ⅲ號(hào)樹(shù)脂,國(guó)外已廣泛應(yīng)用于薄膜包衣、骨架制劑、微球及透皮等給藥系統(tǒng)[2]。由于該類材料的活性功能基團(tuán)為羧基,故在胃中不溶解,而在pH較高的腸液中成鹽溶解[3]。EudragitL100和Eudragit S100分別于pH 6.0和pH 7.0開(kāi)始溶解,而結(jié)腸的pH值為6.4～7.0[4],將Eudragit L100和Eudragit S100以一定的比例配比,可以制備達(dá)到結(jié)腸定位釋放要求的薄膜衣。將該技術(shù)應(yīng)用于口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng),可以充分發(fā)揮其在治療結(jié)腸部位疾病、晝夜節(jié)律性疾病及一些大分子藥物吸收等方面的優(yōu)越性。薄膜衣透濕性和機(jī)械性質(zhì)的優(yōu)劣直接影響藥品的儲(chǔ)存和釋藥行為,優(yōu)質(zhì)的薄膜包衣材料應(yīng)具有良好的隔濕效果和機(jī)械性能[1]。Eudragit具有成膜性能優(yōu)良、各型號(hào)之間相容性好等優(yōu)點(diǎn),但包衣膜玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較高,脆性較大,因此,在包衣工藝中常加入增塑劑以增加膜的柔韌性。本實(shí)驗(yàn)考察了不同處方制備的游離膜的透濕性及機(jī)械性能,并通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化了包衣配方,為制備特定時(shí)滯后藥物快速釋放的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)提供科學(xué)依據(jù)。
材料與方法
儀器
電子拉力試驗(yàn)機(jī)(濟(jì)南儀器有限公司);測(cè)厚規(guī)(桂林量具刃具廠);LRH-250-SH高精度恒溫恒濕培養(yǎng)箱(廣東省醫(yī)療器械廠);Diamond差示掃描量熱儀(PerkinElmer precisely)。
試劑Eudragit L100/S100(德國(guó)Deggusa公司,批號(hào):B070405055/B060303014);三乙酸甘油酯(TRI,北京化學(xué)試劑公司);DRK101鄰苯二甲酸二乙酯(DEP,上海菲達(dá)工貿(mào)有限公司);檸檬酸三乙酯(TEC,上海光鏵科技有限公司);乙醇(上?；瘜W(xué)試劑公司,試劑純);其他所用試劑均為分析純。制模將Eudragit L100/S100混合物制成固含量為5%(w/v)的95%乙醇溶液,加入增塑劑,攪拌至溶解后,量取適量包衣液緩慢傾注到玻璃模板上(50 mm×50 mm),保證完全均勻平鋪。玻璃模板在(40±2)℃、RH 50%恒溫恒濕箱中干燥3 h后取出,室溫下脫膜,剪成適宜大小的膜片,再將膜片置于硅膠干燥器中常溫貯存3 d后備用。使用前,檢查膜的表面,將存在皺褶、裂縫和麻點(diǎn)的膜棄去。測(cè)定膜不同部位的厚度,取平均值(n=10),將變異系數(shù)(RSD)大于l5%的膜棄去[5,6]。
膜機(jī)械性質(zhì)檢查[7]將制備好的厚度為0.1 mm的游離膜裁成邊緣光滑的啞鈴形,拉伸實(shí)驗(yàn)前用游標(biāo)卡尺和測(cè)厚規(guī)測(cè)量實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)的膜寬和厚度、計(jì)算橫截面積。將膜兩端固定在儀器夾具上,勻速拉伸直至膜斷裂(V=10 mm·min-1)。記錄膜負(fù)荷-位移曲線最初直線部位的斜率(k,g·mm-1)及最后斷裂力(BF,g)。按下式計(jì)算抗張強(qiáng)度、楊氏模量[8]:
其中δ為膜的抗張強(qiáng)度(g·mm?2);E為膜的楊氏模量(g·mm?2);a、b、L分別為膜的厚度、寬度和長(zhǎng)度(mm);A為膜的橫截面積(mm2)。
膜透濕性測(cè)定采用杯法測(cè)定膜的透濕性[9,10]。取小西林瓶(口徑0.4 cm)若干,瓶?jī)?nèi)裝入干燥至恒重的變色硅膠,取厚度0.1 mm的游離膜用502膠嚴(yán)密封于瓶口,放置在26℃,相對(duì)濕度(RH)為92.5%的環(huán)境中,分別于0、12、24、36、48、60和72 h精密稱重,求得透濕量(Q),繪制透濕量?時(shí)間曲線,計(jì)算透濕系數(shù)(K),比較不同游離膜的K值。根據(jù)Fick’s定律,透過(guò)膜的透濕量符合下列關(guān)系式:
其中Q為透濕量(g);△P:膜兩側(cè)水蒸汽分壓差(kPa);A:透濕面積(m2);L:膜厚度(mm);T:透濕時(shí)間(h);K:膜透濕系數(shù)(g·mm·kPa?1·m-2·h-1)。Q,A,L可通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定,以Q對(duì)T作線性方程,由斜率即可求出K,用K值來(lái)比較膜的透濕性大小。
影響游離膜機(jī)械性質(zhì)因素的考察
成膜濕度對(duì)游離膜機(jī)械性質(zhì)的考察按照成膜方法,分別在相對(duì)濕度為22.5%、33%、47.5%、57.7%、62%、75.28%、84.26%和92.25%的恒溫恒濕箱成膜,將所得游離膜進(jìn)行拉力實(shí)驗(yàn),計(jì)算δ和E。
膜材比例對(duì)游離膜pH敏感點(diǎn)的考察配制固含量為5%,增塑劑含量為30%,Eudragit L100/S100(w/w)比例分別為1∶9、2∶8、3∶7、4∶6和5∶5制膜。取厚度0.1 mm的游離膜剪成直徑為2 cm的圓片,置于pH為1.2的鹽酸溶液及pH分別為5.8、6.8和7.4的磷酸鹽緩沖液中,考察游離膜pH敏感點(diǎn)。
增塑劑的選擇
增塑劑對(duì)游離膜玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)的影響分別用固含量為5%,Eudragit L100/S100(1∶4,w/w)制備空白,TEC含量為10%、20%、30%,及含量為30%的DEP、TRI游離膜,采用差熱掃描法(DSC)測(cè)定膜的Tg。
增塑劑對(duì)游離膜機(jī)械性能的影響分別用固含量為5%,Eudragit L100/S100(1∶4,w/w)制備3種增塑劑(TEC、DEP、TRI)固含量分別為5%、10%、20%、30%和35%的游離膜,進(jìn)行拉伸實(shí)驗(yàn),計(jì)算δ和E。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,進(jìn)行L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì),選用增塑劑種類(A)、增塑劑用量(B)、Eudragit L100/S100(w/w)(C)作為考察因素,以游離膜的δ和E、透濕系數(shù)K為指標(biāo),按照表1制得9種游離膜,用于拉伸實(shí)驗(yàn)和膜透濕實(shí)驗(yàn),計(jì)算δ、E和K。
結(jié)果
1·成膜濕度的考察
環(huán)境濕度對(duì)膜成型有很大影響,由圖1可知,當(dāng)濕度為20%～50%及70%～92%時(shí),抗張強(qiáng)度和楊氏模量小于50%～70%時(shí)的數(shù)值,即:當(dāng)環(huán)境濕度為50%～70%時(shí)鑄膜,膜的機(jī)械性能最強(qiáng)。
2·膜pH敏感點(diǎn)的考察
Eudragit L100與S100以不同比例制備的游離膜在不同介質(zhì)中的溶解情況有所不同。當(dāng)Eudragit L100與S100的比例為1∶9(w/w)時(shí),僅在pH 7.4的結(jié)腸環(huán)境中溶解,且溶解時(shí)間較長(zhǎng),不易于藥物在結(jié)腸中的釋放;當(dāng)比例為5∶5時(shí),游離膜在小腸液中開(kāi)始溶解,藥物提前釋放,達(dá)不到結(jié)腸定位作用;當(dāng)比例在4∶6～2∶8時(shí),游離膜在結(jié)腸環(huán)境中開(kāi)始溶解,溶解時(shí)間適中,可達(dá)到結(jié)腸定位釋放的要求。
3·增塑劑對(duì)膜玻璃轉(zhuǎn)化溫度的影響
玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在曲線上表現(xiàn)為基線的平臺(tái)狀轉(zhuǎn)折[11,12]。當(dāng)溫度逐漸升高,通過(guò)高分子聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí),DSC曲線上的基線向吸熱方向移動(dòng)(圖2)。圖中A點(diǎn)是開(kāi)始偏離基線的點(diǎn),B點(diǎn)是轉(zhuǎn)變后的最低點(diǎn)。將轉(zhuǎn)變前后的基線延長(zhǎng),兩線之間的垂直距離為階差ΔJ,在ΔJ/2處可以找到C點(diǎn),從C點(diǎn)作切線與前基線相交于一點(diǎn),此點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的溫度值即為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg。將測(cè)定得到的Tg分別對(duì)應(yīng)增塑劑的濃度和種類作圖(圖3、4)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,包衣粉的Tg最高。當(dāng)加入不同增塑劑時(shí)Tg會(huì)有不同程度的下降,加入TEC的游離膜Tg最小,其次是DEP,TRI。對(duì)于同一種增塑劑TEC,當(dāng)用量不同時(shí),對(duì)游離膜的Tg影響也不一樣。隨著TEC用量的增加,Tg依次減小。用量為10%、20%時(shí)Tg下降較緩,當(dāng)增至30%時(shí),Tg突然從42℃下降到35.54℃,有明顯的變化。可以認(rèn)為T(mén)EC與Eudragit L100/S100相容性較好。隨著TEC用量增大,聚合物粒子越容易軟化變形。
4·增塑劑對(duì)游離膜機(jī)械性能的影響
增塑劑有增進(jìn)聚合物成膜性、可塑性的作用,同時(shí)能改善衣膜對(duì)基底的黏附狀態(tài)和機(jī)械性質(zhì)[13,14]。由圖5、6可知,增塑劑的加入降低了游離膜的δ和E。且隨著其用量增大,游離膜的δ和E降低越大,說(shuō)明膜的強(qiáng)度減小、伸長(zhǎng)率顯著變大、彈性更好,膜的韌性變好。但當(dāng)增塑劑固含量增加至30%時(shí),δ和E下降趨勢(shì)明顯減緩,認(rèn)為隨著增塑劑濃度的增加,斷裂功先變大后減小,只有當(dāng)增塑劑在適宜的濃度下,膜的抗負(fù)載能力較好,即增塑劑TEC較好,且30%用量為最佳選擇。
5·正交試驗(yàn)
表2極差分析表明,影響游離膜機(jī)械性能的主次因素為B>A>C,即增塑劑用量>增塑劑種類>膜材比例,各因素對(duì)游離膜的透濕性影響作用相差不大。表3分析方差提示,因素A和B對(duì)游離膜機(jī)械性能影響顯著,C因素影響不大;A、B、C因素對(duì)膜透濕性影響都不大。對(duì)1～9號(hào)正交試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合比較,發(fā)現(xiàn)K值隨著增塑劑用量的增加而增大,不同增塑劑種類也在不同程度上影響膜的透濕性,其中DEP對(duì)Eudragit游離膜透濕性影響較明顯,TEC的影響最小,為延長(zhǎng)藥物的貯存期,提高其防潮性能,應(yīng)選擇TEC作增塑劑。從極差以及方差分析可以得出A1B3C3為最佳試驗(yàn)方案,即選用30%TEC,EudragitL100與S100為1∶4制得的游離膜有較好的機(jī)械強(qiáng)度,且不易透濕。
6·重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)
為進(jìn)一步驗(yàn)證優(yōu)選工藝的可靠性及穩(wěn)定性,按上述最佳制備工藝進(jìn)行了3批重現(xiàn)性試驗(yàn)。各游離膜的δ、E和K的平均值分別為21.695、17.798、0.079,RSD分別為2.06%、1.72%和1.21%。結(jié)果證明該優(yōu)選工藝可靠、穩(wěn)定及重現(xiàn)性好。
討論
常用的游離膜的制備方法主要有澆鑄法和噴霧法[15]。兩種制備方法得到的游離膜的性質(zhì)存在一定的差異。噴霧法制備的游離膜雖然與實(shí)際包衣過(guò)程相近,但是膜厚度不易控制、均勻性不好、影響因素較多且不易重現(xiàn);澆鑄法雖然與實(shí)際包衣差異較大,但是形成的膜均勻、影響因素少、制膜條件相對(duì)易于控制?？紤]到制備方法的方便可行性和可比性,本文采用澆鑄法制備游離膜。盡管與實(shí)際薄膜衣有一定的差異,但能較客觀的預(yù)測(cè)處方成分間的相互作用和反映膜的真實(shí)性能。
高分子聚合物具有玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg),又稱脆點(diǎn),是高分子聚合物由高彈態(tài)或黏液態(tài)轉(zhuǎn)化為硬質(zhì)較脆的玻璃態(tài)的溫度或溫度范圍[16]。該溫度越高,包衣層在實(shí)際應(yīng)用溫度下變硬、變脆,容易破裂。在聚合物中加入增塑劑的目的在于軟化聚合物粒子,降低聚合物Tg,促進(jìn)其融合成完整的衣膜,改善衣膜機(jī)械性能。合適的增塑劑應(yīng)與包衣材料有相容性,且不易揮發(fā),不向片芯滲透。本實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)考察了TEC、TRI和DEP 3種增塑劑,通過(guò)DSC測(cè)定包衣材料Tg的變化以選擇合適的增塑劑。
用于結(jié)腸定位的游離膜要求載體在胃的酸性環(huán)境中穩(wěn)定,不釋放藥物,在小腸的pH環(huán)境載體能夠緩慢水化,保證在其水化的時(shí)間內(nèi)制劑能夠通過(guò)小腸,在小腸末端pH升高作為釋藥信號(hào),攜帶藥物進(jìn)入結(jié)腸釋藥[16,17]。Eudragit L100和S100分別在pH 6.0和pH 7.0開(kāi)始溶解且兩者具有優(yōu)良的相容性。因此,本實(shí)驗(yàn)采用Eudragit L100與S100以不同的比例混合,制備能在結(jié)腸環(huán)境中溶解的pH依賴型游離膜。
參考文獻(xiàn)：略
